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Investigadores suizos trabajan en el desarrollo de vacunas terapeúticas contra el cáncer

Los profesionales del Instituto Ludwig, de Lausana, buscan soluciones para los tumores que resisten quimioterapia y radioterapia.

Redacción El Tiempo
Como en el antiguo relato de la lucha desigual del rey David contra el gigante Goliath, los linfocitos T citolíticos (CD8+), una subpoblación especializada de glóbulos blancos, se yerguen contra las masas tumorales malignas en un esfuerzo por eliminar las células transformadas. Una nueva clase de vacunas experimentales tienen por objetivo amplificar la respuesta antitumoral de linfocitos T citolíticos.
La esperanza es que este tipo de inmunoterapia eventualmente incline la balanza en favor del paciente que padece una enfermedad maligna progresiva. Puedo decir que del éxito de esta nueva generación de vacunas, llamadas terapéuticas, depende el futuro de las nuevas bioterapias para el tratamiento del cáncer.
El concepto de inmunovigilancia fue propuesto por el inmunólogo alemán Paul Ehrlich en los albores del siglo XX. Su postulado central es que el sistema inmunitario no sólo responde a la presencia de microbios de alta patogenicidad, sino que también es capaz de reconocer las células transformadas que crecen en forma descontrolada en los tumores malignos.
Por analogía con la admirable eficacia con que el sistema inmune nos protege de las enfermedades infecciosas, la implicación más importante del concepto de inmunovigilancia antitumoral es la promesa de una terapia antitumoral eficaz. 
En efecto, la esperanza es que el desciframiento de los eventos moleculares que llevan a una respuesta inmune antitumoral debería proveer los fundamentos de nuevas formas de inmunoterapia contra el cáncer.
Cien años después de la formulación de esta hipótesis, la idea ha ganado suficiente crédito como para entusiasmar a un número creciente de investigadores y  atraer numerosas firmas farmacéuticas en el mundo occidental. 
Tanto interés obedece a dos importantes razones. Por un lado, los tratamientos en oncología basados en quimioterapia y radioterapia parecen haber alcanzado un límite infranqueable.
La mayoría de los tumores más importantes, desde el punto de vista epidemiológico, son refractarios a estos tratamientos y sus efectos adversos son severos y comprometen seriamente la calidad de vida del paciente. Por otro lado, la perspectiva de tratar el cáncer mediante vacunas ofrece la promesa de una terapia altamente eficaz con efectos colaterales mínimos.
Las pruebas
Experimentos llevados en cabo en un sinnúmero de modelos tumorales en ratones de laboratorio han contribuido a demostrar el potencial de la inmunoterapia específica. Es decir, de las vacunas anticancerosas. Los resultados demuestran claramente los siguientes puntos:
* Primero, la ablación del sistema inmune adaptativo tiene como consecuencia un aumento mensurable de la incidencia de tumores.
* Segundo, los tumores que crecen en animales con un sistema inmune intacto adquieren mecanismos que les permiten resistir al ataque efectuado por los glóbulos blancos o linfocitos T. Estas dos observaciones constituyen la prueba experimental de la validez de la teoría de la inmunovigilancia antitumoral.
* Tercero, es posible administrar vacunas profilácticas que protegen al ratón contra la implantación de un tumor. 
* Cuarto, también es posible obtener regresiones dramáticas de tumores relativamente masivos mediante un régimen de vacunación acompañado de varias medidas inmunoterapeuticas.
Los dos últimos escenarios constituyen la base experimental para el desarrollo de las vacunas anticáncer en el escenario clínico. En este caso, por ahora es utópico pensar en vacunas preventivas contra la enfermedad. En efecto, el grueso de los esfuerzos en este campo se concentra en el diseño de vacunas terapéuticas. Es decir, aquellas que serán utilizadas en el tratamiento de un cáncer ya avanzado, refractario a los medios terapéuticos existentes. 
Sin embargo, una excepción que es altamente relevante para la realidad colombiana es el caso de las vacunas profilácticas para el carcinoma de cuello uterino. Estudios llevados a cabo por virólogos, entre ellos H. Zur Hausen, en Heidelberg, permitieron comprender que la causa del cáncer de cuello uterino es la infección transmitida sexualmente por ciertos tipos de virus de papiloma humano.
Los primeros ensayos clínicos a gran escala han mostrado que es posible inducir respuestas de anticuerpos antipapiloma que protegen el cien por ciento de las mujeres vacunadas durante un periodo de al menos dos años (Koulsky et al. NEJM, 2002). 
El quinto hallazgo en modelos animales de inmunidad anticáncer es que los linfocitos T son los jugadores clave para propiciar la eliminación de grandes masas tumorales. De éstos, son los linfocitos T citolíticos (CD8+) los que efectúan el trabajo principal de reconocer y provocar la muerte rápida de las células tumorales, sin afectar los tejidos normales adyacentes. Es un efecto potente y a la vez altamente específico.
Elementos para la historia
La década de los noventa fue prolífica en resultados que permitieron por primera vez empezar de modo concreto el desarrollo de las vacunas terapéuticas anticancerosas. Un grupo del Instituto Ludwig, de Bruselas, dirigido por el genetista T. Boon, clonó el primer gen que codifica para un antígeno tumoral humano. A este gen lo denominaron  MAGE-1, por Melanoma antigen 1.
Desde la publicación de este descubrimiento en 1991, más de doscientos antígenos tumorales distintos han sido identificados. De manera inesperada, la mayor parte de estos antígenos son derivados de proteínas normales. Una lista curada de estos antígenos puede ser consultada en la pagina web http://www.cancerimmunity.org/peptidedatabase/Tcellepitopes.htm. 
Poco tiempo después de estos descubrimientos surgió el concepto aplicado de que sería posible utilizar estos antígenos como agentes de vacunación en pacientes con cáncer. La idea es en verdad simple. Sin embargo, el camino que habrá de recorrerse hasta obtener vacunas que tengan eficacia clínica comprobada es largo y complicado. En él, múltiples decisiones deben ser tomadas. 
La primera concierne a la escogencia del antígeno más apropiado para un tipo de cáncer definido. En la actualidad, de los más de doscientos antígenos tumorales definidos a nivel molecular, una categoría en particular es la favorita: Se trata de los antígenos específicos de los tumores que tienen un perfil de seguridad elevado. Algunos ejemplos de estos son el antígeno llamado NY-ESO-1 y los miembros de la familia MAGE-A. Otra categoría muy empleada en las vacunas experimentales es aquella de los antígenos expresados en órganos o tejidos no vitales, como los melanocitos (melanoma), y glándulas como el seno y la próstata. 
La segunda decisión que es necesario tomar, inmediatamente después de haber hecho la escogencia del antígeno, es la del método de administración de éste al paciente con cáncer. En este terreno, existen numerosas posibilidades. El antígeno puede darse en forma de péptidos cortos, péptidos largos, proteínas recombinantes, ADN purificado, virus recombinantes, bacterias recombinantes o por medio de células dendríticas modificadas de forma que expresan altos niveles del antígeno de interés. 
Cada método de administración tiene sus complejidades particulares y requiere un esfuerzo combinado de la academia con las empresas de biotecnología para llegar a la generación de productos con las características apropiadas para la administración a humanos. Esto por supuesto conlleva costos elevados, aún para los métodos más simples, como los péptidos sintéticos o el ADN purificado.
Los ensayos clínicos de fase I para probar la seguridad y la tolerancia a las vacunas terapéuticas, así como su eficacia en términos de la inducción de inmunidad específica, típicamente incluyen series de 6 a 20 pacientes. Es importante comprender que este tipo de vacunas sólo son aplicables a grupos seleccionados de pacientes. De un lado, sólo aquellos pacientes cuyos tumores expresan el antígeno tumoral son elegibles. En el caso de MAGE, este antígeno es expresado en 70% de los melanomas metastáticos, 30% de carcinoma de pulmón y en menores proporciones en otros tipos tumorales. 
De otro lado, los pacientes deben también expresar el alelo de HLA apropiado que puede presentar el antígeno a los linfocitos T. El elevado polimorfismo del complejo mayor de histocompatibilidad tiene como consecuencia la expresión de alelos definidos en pequeñas proporciones de los individuos en una población. Esto por supuesto limita drásticamente la aplicabilidad de las vacunas a solo grupos seleccionados de pacientes.
Numerosos ensayos clínicos de este tipo han sido publicados en los últimos 10 años. En general, sus resultados muestran que es posible vacunar repetidamente sin tener toxicidad importante. Las vacunas son seguras y bien toleradas en la mayoría de los pacientes. Además, en muchos casos ha sido posible demostrar la inducción de repuestas inmunitarias en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, el impacto clínico objetivo ha permanecido limitado. 
En efecto, solo de 3 a 10 de los pacientes vacunados han tenido regresiones tumorales significativas. Así que estos resultados plantean una paradoja importante. ¿Por qué las respuestas inmunes antitumorales inducidas por la vacunación no son capaces de eliminar los tumores? Un esfuerzo vigoroso está en marcha en muchos laboratorios para tratar de entender las razones de este fracaso parcial. El futuro, pues, será el de la combinación de vacunas con otros medicamentos que podrán reforzar la capacidad funcional de los linfocitos T antitumorales y, sobre todo, protegerlos de las influencias negativas en el medio intratumoral y que neutralizan su capacidad de eliminar las células tumorales.
En conclusión, las vacunas antitumorales se encuentran a mitad de camino en su desarrollo hacia agentes anticáncer utilizables en la práctica clínica. Al mismo tiempo, la investigación en torno a estos nuevos productos promete generar nuevos descubrimientos que permitirán una mejor comprensión del funcionamiento del sistema inmune en humanos.
Pedro Romero
Instituto Ludwig de Investigación en Cáncer.
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